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大脑是神经系统最高级的部分。年，美国NIH启动“美国脑计划”。随着技术的不断更迭，年，NIH进一步启动BICCN（BRAINInitiativeCellCensusNetwork）项目，这是脑计划的重要组成部分，旨在对人类、非人灵长类动物和小鼠大脑中的不同细胞类型进行全面识别和归类。
01年10月6日，BICCN在Nature重磅发布16篇文章介绍大脑运动皮层细胞图谱；03年10月13日，又在Science系列期刊连发1篇论文，揭示了迄今最全面的人类脑细胞图谱。
就在上周，据Science发文仅两个月后，BICCN又有新动作，在Nature期刊同期发表了10篇研究论文，这10篇论文利用多种技术包括scRNA-seq、snRNA-seq、snm3C-seq、MERFISH（Multiplexederror-robustfluorescenceinsituhybridization）、Slide-seq、STARmap、SMART-seq、snmC-seq、snATAC-seq分析了小鼠大脑中总计约万个细胞，鉴别出约5个细胞类型，从而提供了迄今为止最全的小鼠完整大脑细胞类型的特性描述和分类。这些论文的研究团队来自艾伦脑科学研究所（AllenInstitute）、哈佛大学、索尔克生物研究所（SalkInstituteforBiologicalStudies）、博德研究所（BroadInstitute）、加州大学圣地亚哥分校和加州大学伯克利分校等知名脑科学研究机构，论文通讯作者包括曾红葵、庄小威、何志刚、任兵、王潇、刘嘉、陈飞等多位华人学者。
?图1：Nature特刊封面与完整小鼠大脑细胞类型图谱。图源：nature
过去对大脑的探测工作受限于选定区域，而此次的10篇论文突破了局限，提供了对整个小鼠大脑的详细调查。研究内容可分为三个主题：
（1）构建小鼠全脑转录组学与空间图谱；
（）构建小鼠全脑脊髓投射神经元与脊椎动物视网膜神经元分类图谱；
（3）剖析小鼠全脑表观遗传学特征与基因调控元件。
这些发现对完整的哺乳动物大脑结构和组织，以及单个脑细胞和神经回路的功能提供了详尽的信息。此外，它们也为进一步研究哺乳动物大脑的发育和演化提供了工具，包括不同类型的细胞组织引起神经系统疾病的微观机制。接下来，追问将带领读者一起了解此次的重要研究成果。
构建小鼠全脑转录组学与空间图谱
?图：利用MERFISH对约万个细胞中的个基因成像，生成分子定义和具有空间分辨率的全小鼠大脑细胞图谱。图源：nature
（一）小鼠全脑高分辨率的转录组及空间细胞图谱
在该专题的旗舰论文中，美国艾伦研究所的曾红葵等研究人员描述了他们是如何从结合了约万细胞的单细胞RNA测序和约万细胞的空间转录组学数据中，创建出首个完整小鼠大脑高分辨率转录组细胞类型图谱的。
研究团队结合了两个海量数据集——约万个细胞的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据和约万个细胞的空间转录组学（MERFISH）数据，将小鼠全脑细胞分为34个大类（class），再进一步细分为个子类（subclass），1,01个超型（supertype），5,3个细胞集群（cluster）。其中，神经元的细胞类型显示出惊人的多样性，共有5,05个集群。
?图3：小鼠全脑转录组细胞类型分类。图源：参考文献[1]
研究者指出，空间分辨率高是这份图谱的独特之处，由此该图谱可以将每种细胞的转录组特征与其空间位置高度对应，从而清楚地观察到大脑解剖结构与细胞类型之间的关系。
从图谱中可以观察到不同脑区细胞类型组织的独特特征，例如，在大脑的背侧和腹侧，细胞类型的组织存在明显差异：背侧区域含有的细胞类型较少，但高度分化；腹侧则包含了更多类型的神经元，但类型之间的关系较近。这种差异与不同结构的功能和演化有关。背侧部分包括皮质、丘脑和小脑等，主要执行生物体的适应性功能，如认知、感觉运动等，演化时间较晚，细胞类型在多样性上的拓展速度较快；腹侧包括下丘脑、中脑和后脑等较古老的结构，承担了进食、繁殖、新陈代谢平衡等更基本的生存功能，专用细胞类型和神经回路的变化就相对较小。
此外，这项研究还发现，不同细胞类型中神经递质和神经肽表达和共表达模式具有极为丰富的多样性和异质性。进一步研究表明，转录因子是细胞类型分类的主要决定因素。研究也确定了整个大脑各个部位决定每一种细胞类型的主要转录因子组合。
原文：Yao,Z.,vanVelthoven,C.T.J.,Kunst,M.etal.Ahigh-resolutiontranscriptomicandspatialatlasofcelltypesinthewholemousebrain.Nature64,–33(03).
