原创师建国心声经典
（3）氯氮平中枢作用的部位选择性
氯氮平是一个弱DA受体拮抗剂，却有很强的抗DA效应。它可以通过5-HT机制产生抗DA效应，是否还继发于对其他神经递质受体的作用，有待于进一步探讨。氯氮平对皮质和边缘系统的5-HT2、兴奋性与抑制性氨基酸的受体有影响，而且对这两个脑区的DA受体作用强于对黑质纹状体的DA受体，即氯氮平对中枢作用有部位选择性。
所以从整体上来说，氯氮平这个药对于整个神经系统来说总体上都是一个抑制的作用，因此假如某种神经递质受体表达过强很可能用这种选择性不强的药都有不同程度的控制作用，就像广谱抗生素，特异性不强，但在不清楚病原体时往往用它更管用。
氯氮平抗精神病作用强大，但锥体外系反应较轻，这表明抗精神病作用和锥体外系反应是可以分开的。在氯氮平的启示下，陆续发现了奥氮平和利培酮。
最近的研究发现内源性维甲酸（RA）信号参与了精神分裂症的病理生理过程。
来自柏医院的Regen等对氯氮平是否可能调制RA信号进行了研究。该研究观察了氯氮平对维生素A生物活性最强的代谢物——全反式维甲酸(at-RA)在小鼠、人脑组织和外周血单个核细胞(PBMC)中分解代谢的影响。对接受氯氮平治疗的精神分裂症患者和与之匹配的健康对照组的血清at-RA水平和PBMCs中维甲酸相关基因的mRNA表达进行了定量研究。
同样，在未接受氯氮平治疗的患者中，RA诱导靶基因CYP26A和STRA6的mRNA表达以及at-RA/视黄醇比值显著降低。相比之下，接受氯氮平治疗的患者在这方面与健康对照组没有什么不同。
该研究的发现首次提供了精神分裂症患者外周维甲酸稳态改变的证据，并提示调节RA分解代谢是氯氮平的一种新的作用机制，这可能在未来的抗精神病药物开发中有所用处。
氯氮平仍是最为有效，同时也是使用最为繁琐的抗精神病药。更新后的处方及监测指南提供了不那么繁琐的使用要求，并允许临床医生在治疗决策中更加灵活地使用氯氮平。
（4）氯氮平的副作用机制
药物不良反应（ADR）主要有两类：首先，不可预测的、罕见的和特异性的；其次，可预测的、常见的和剂量相关的。后者被更好地描述为与血清浓度相关。
氯氮平与剂量相关的不良反应,常见的有过度镇静（21%）、心动过速（17%）、便秘（16%）、头晕（14%）；低血压（13%）；发热（13%）；流涎（13%）；高血压（12%）；头痛（10%）。
研究最多的氯氮平不良反应（ADR）包括：严重中性粒细胞减少症，心肌炎，镇静，体重增加，体位性低血压及尿床、睡眠时流口水。体重增加、镇静和便秘是氯氮平常见的副作用，而癫痫、心脏病或中性粒细胞减少症则比较少见，但影响严重。氯氮平可能造成严重和致命的副作用。如前所述，使用氯氮平可带来更长的生存时间，这一积极作用可能会超过它的代谢风险。
氯氮平相关不良反应分为神经递质效应和非神经递质效应。
①神经递质效应
神经递质效应主要有抗多巴胺D2受体效应、抗5-HT2受体效应、抗α1受体效应、抗α2受体效应、抗毒蕈碱M1受体效应、拟毒蕈碱M2、M4效应、抗组胺H1受体效应。
?抗多巴胺D2受体效应：
氯氮平抗多巴胺D2受体效应，很少出现急性锥体外系反应、迟发性运动障碍和高催乳素血症。可以导致恶性综合征、延长QTc间期（QTc间期是按心率校正的QT间期，是反映心脏去极化和复极作用的指标。QTc间期延长表示心脏复极延迟，反映了心电异常，通常与心律失常敏感性增高密切相关）。
急性锥体外系反应：氯氮平很少或无锥体外系不良反应。在不典型抗精神病药的锥体外系反应强度大致为利培酮＞齐拉西酮＞阿立哌唑＞奥氮平＞氯氮平=喹硫平。
迟发性运动障碍：氯氮平的迟发性运动障碍率比典型抗精神病药低很多。
高催乳素血症：氯氮平很少或无高催乳素血症，故性功能障碍率比有高催乳素血症的抗精神病药为低。引起高催乳素血症的严重度大抵为氨磺必利=利培酮＞氟哌啶醇＞奥氮平=齐拉西酮＞喹硫平=氯氮平＞阿立哌唑。
恶性综合征：已有6例报道。
?抗5-HT2受体效应：
氯氮平抗5-HT2受体效应，可以导致衰减锥体外系反应和高催乳素血症、升血糖、增体重、胃肠反应、肺栓塞、QT间期延长。
衰减锥体外系反应和高催乳素血症：不典型抗精神病药（包括氯氮平）阻断5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制性释放，在黑质-纹状体通路衰减锥体外系反应，在结节-漏斗通路衰减高催乳素血症。
胃肠反应：氯氮平阻断5-HT2A和α2受体，分别增加多巴胺和5-羟色胺释放，在胃肠道引起恶心、呕吐、消化不良和腹痛。
?抗α1受体效应
氯氮平的抗α1受体效应，可导致镇静、血管扩张、直立性低血压、尿失禁。
?抗α2受体效应
不典型抗精神病药阻断α2受体，引起NE脱抑制性释放，提高交感神经张力，引起激越、噩梦、头痛、窦性心动过速、高血压、尿频和多汗，提高交感神经张力也与心脏病猝死相关联。在阴茎海绵体，阻断α2受体扩张血管，引起阴茎持续勃起。不典型抗精神病药阻断α2受体由强到弱依次为利培酮氯氮平奥氮平喹硫平，利培酮用量小，其阻断α2受体的绝对效应不如后三者。
?抗毒蕈碱M1受体效应
不典型抗精神病药阻断M1受体由强到弱依次为氯氮平=奥氮平喹硫平齐拉西酮阿立哌唑=利培酮，氯氮平不仅阻断M1受体，而且还阻断M3、M5受体，且用量大(~mg/d),故抗胆碱效应强。抗胆碱能效应包括精神系统(损害认知、致镇静、抗抑郁)、神经系统(抗急性锥体外系反应、加重迟发性运动障碍、诱发谵妄)、颜面系统(视物模糊、鼻塞、口干)、内脏系统(窦性心动过速、便秘、排尿困难，排尿困难易感尿潴留、尿路感染和尿失禁)、生殖和腺体(抑制阴茎勃起、阴道干涩、抑制射精、升血糖、闭汗)，抗胆碱药物禁用于闭角性青光眼、麻痹性肠梗阻、尿潴留(包括膀胱梗阻和前列腺增生)。
?拟毒蕈碱M2、M4受体效应
氯氮平的拟毒蕈碱M2、M4受体效应，可导致短暂肌张力丧失、消化道反应、尿失禁、胆碱能性荨麻疹。
消化道反应：ⅰ流涎；ⅱ厌食：氯氮平拟M4受体，引起恶心、呕吐、厌食和体重减轻，此时应查肝功能，排除肝损害。
胆碱能性荨麻疹：3例青壮年男性服氯氮平治疗，遇热可引起出汗、瘙痒(尤其是头部瘙痒)、有或无发作性小红疹，5～30分钟消退，下次遇热再现,氯氮平减量有效。因为氯氮平拟M2、M4受体，推测能诱发胆碱能荨麻疹。
?抗组胺H受体效应
氯氮平抗组胺H效应，可导致体重增加、胰腺炎、肝损害、镇静、癫痫发作、治疗迟发性运动障碍。
迟发性运动障碍：已有氯氮平治疗迟发性运动障碍有效的报告，估计是氯氮平的抗H1受体效应所致，因为异丙嗪抗H1受体，治疗迟发性运动障碍有效。
?其他神经递质效应
氯氮平有拟γ-氨基丁酸能效应,也可引起镇静效应；氯氮平轻度阻断NE回收，增加NE能，NE激动α1受体，偶见激越；收缩脑血管，引起头痛；NE激动β受体,引起心动过速;氯氮平拟谷氨酸能,故致强迫。
②非神经递质效应
?嗜酸细胞增多症
机制：年轻病人服氯氮平10～21天，可引起嗜酸细胞增多症（血嗜酸细胞绝对计数＞0./L），大量嗜酸细胞直接浸润心肌，当心肌收缩时，嗜酸细胞破裂，释放组胺、水解酶及纤维蛋白溶菌酶原，可引起心内膜炎、心肌炎和心包炎。
症状：病人急起胸痛和呼吸困难，可伴发热和肌肉酸痛，后期导致心力衰竭→肺水肿→死亡，死于服药21天左右。
处理方法：一旦出现症状，立即停用氯氮平，查嗜酸细胞计数，请心脏科医生会诊。
?粒细胞缺乏
氯氮平引起粒细胞缺乏，机制是：通过增加嗜酸细胞而抑制骨髓中性白细胞形成；通过抑制脱氧核糖核酸形成而抑制中性白细胞形成。
易感因素：包括高龄、女性、原有白细胞减少、同时服致粒细胞缺乏的其他药物（如卡马西平）。
③小结：
氯氮平的抗胆碱（M1）作用可导致嗜睡、认知损伤和抗胆碱副作用（口干、皮肤干燥、颜面潮红；心悸、心率加快；由于瞳孔散大引起视物模糊；由于该类药对中枢神经排尿功能抑制影响膀胱逼尿肌致尿潴留；头晕、兴奋、烦躁、惊厥）。抗胆碱作用也可引起肠麻痹。
氯氮平的抗组胺(H1)作用可导致体重增加、嗜睡、低血压。
氯氮平的抗α1-肾上腺素受体作用可导致头晕、嗜睡、心动过速、直立性低血压等。
氯氮平的锥体外系反应及迟发性运动障碍较轻，一般不引起血中泌乳素增高。能直接抑制脑干网状结构上行激活系统，具有强大镇静催眠作用。氯氮平迟发运动障碍（TD）的风险是低于典型的抗精神病药物；这可能是由于氯氮平的抗胆碱的影响。患者从另一种抗精神病药转用氯氮平后，锥体外系症状可能会有所减轻。而且氯氮平是治疗TD和迟发性肌张力障碍的一种方法。
氯氮平的自主神经系统不良反应较多,如多汗、嗜睡、流涎、恶心、呕吐、食欲不振、便秘、乏力。此外,可有改变、心动过速等。
约17%服用氯氮平的患者最终因不良反应而停药。精神科医师对氯氮平相关的药物不良反应的担忧是合理的。但是，主要