话说上个周末，T仔跟朋友热热闹闹地吃完了一顿火锅，捏了捏肚子上的游泳圈，陷入了沉思……
“唉，减肥大业又功亏一篑了。”
正愁眉不展时，朋友神秘兮兮地递上来一款药物，“愁啥？来，独家火锅后悔药，效果杠杠的。”
“还有这种好事？”，T仔半信半疑地服用，当晚只觉肠胃隐隐有些躁动。
第二天，厕所里传来了T仔的惊呼——“天啊，我怎么会拉油！”
这究竟是什么“神奇”的药物？减肥真的有这么简单吗？市面上形形色色的减肥药都是什么原理？欢迎走进今天的T仔减肥药理小课堂。
一、肥胖，全球性的痛
随着生活水平的提高与交通工具的便捷化，当代人佛系“躺平”、久坐不动，又无法拒绝高脂、高糖、高热量食物的狂轰乱炸。因此，肥肉逐渐成为了会呼吸的痛。
世界卫生组织年的调查显示，年至年期间，全球肥胖症患病率几乎增加了两倍。全球18岁及以上成年人超重比例为39%，肥胖比例为13%，5-19岁儿童和青少年中超重比例为18%，肥胖比例大于6%。
肥胖不仅仅影响体态，还会增大患心血管疾病、糖尿病、肌肉骨骼疾病与部分癌症的风险。因此，我们务必要加强对肥胖问题的重视[1]。
二、减肥药变迁史
节食？管不住这张嘴；锻炼？迈不出这双腿。人世间的痛苦莫过于此吧——入口的每一口快乐都会变成身上的负担。
除了老生常谈的“迈开腿，管住嘴”两大减肥黄金方针，对于一些严重的肥胖症患者，还离不开减肥药的存在。回望减肥药的漫漫研发之路，你方唱罢我登场，许多副作用严重的减肥药黯然退出了历史舞台，令人唏嘘不已。下面一起看一下减肥药的分类吧~
从机制来讲，减肥药主要通过增加能量消耗、抑制食欲、以及减少营养吸收三个方面达到减肥效果[2]。许多减肥药会同时具有多重疗效，并且有的减肥药为复合药物，可同时靶向多个受体，最多的已经靶向三个受体，如GIP/GLP1/胰高糖素三重受体激动剂HM（想不到减肥药都这么卷了……）。具体的分类如下：
（一）增加能耗类减肥药
DNP（2,4-二硝基酚），一款已经被明令禁止的减肥药。20世纪30年代，专家发现其具有加速新陈代谢的功效，从而被用于减肥，尤其在健美运动界中广为流行。然而，在引起多例死亡后，DNP从此告别了减肥药舞台。接下来看看DNP的作用机理吧。
在正常情况下，储存在大分子中的能量被转移到ATP分子上来为机体供能，但DNP的摄入破坏了这一进程，DNP主要作用于线粒体膜上，使得能量无法转移到ATP上，而是直接转换成热能。人体的ATP因此会迅速降低，细胞从而会通过分解更多的脂肪、碳水化合物来补充储存的能量，身体的迅速“燃烧”使得DNP减肥效果极好，但同时带来了一系列的副作用——短期口服DNP将导致恶心、呕吐、出汗、头晕、头痛等症状，而长期口服DNP会导致白内障和皮肤病变，损伤骨髓、中枢神经系统和心血管系统。
研究人员没有停止对线粒体解偶联剂类减肥药物的研究。年1月，一款新的线粒体解偶联剂出现了——EMBOMolecularMedicine研究称，小分子药物BAM15或成为治疗肥胖症以及相关疾病的潜在药物[3]。同年NatureCommunications的研究证实，BAM15的安全性和耐受性良好，可以在不影响小鼠的食物摄入量、肌肉质量以及体温的情况下，减少小鼠的体内脂肪含量[4]。不过该潜在药物尚未进行人体临床试验，具体结果就让我们拭目以待吧。
（二）食欲抑制剂类减肥药
另一种方法可以从源头上杜绝肥胖——让你失去食欲。
1.食欲抑制剂
大多数食欲抑制剂主要是通过增加厌食症神经递质的可用性，尤其是去甲肾上腺素，血清素，多巴胺，或中枢神经系统中这些神经递质的某些组合。例如，
（1）拟交感神经药物：拟交感药的主要目的是兴奋肾上腺素受体。尚在使用的有Diethylpropion/afepramone，Phenmetrazine，Phendimetrazine，Cathine(nor-pseudoephedrine)，Phentermine。拿Phentermine举例，其原理主要是通过加强去甲肾上腺素和多巴胺的神经传递来抑制食欲。
（2）大麻素1受体(CB1)拮抗剂：Rimonabant作为全球首个大麻素受体抑制剂类减肥药，减肥效果良好，并具有胰岛素增敏和改善脂代谢紊乱的作用。后续被发现可导致自杀意念和严重抑郁症，因此黯淡退市。
（3）5-HT2C血清素激动剂：Lorcaserin能够激动位于下丘脑POMC神经上的5-HT2C受体从而起到抑制食欲，增加能量消耗的效果。但后续被发现有引发癌症的风险，已于年退出市场。
（4）胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂：该药属于肠促胰素类药物，肠促胰素是一种经食物刺激后由肠道细胞分泌入血、能够刺激胰岛素分泌的激素。GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降血糖作用，最先用于治疗糖尿病。其典型药物Liraglutide（利拉鲁肽）是一种注射用药物，可用于治疗2型糖尿病，也可用于治疗成人肥胖[5]。
2.食欲激素的正反派
下面我们重点讲解下与食欲紧密相关的一正一邪两种激素。
(1)瘦素
有的人吃饱了就不会再对食物感兴趣，但有的人却能够一直吃个不停……这里面就是瘦素（Leptin）在起作用了。瘦素，素如其名，是一种能让人变瘦的神奇物质。它主要由脂肪组织释放，通过与主要在下丘脑中表达的瘦素受体(LEPR)结合，在控制能量稳态方面发挥关键作用。
瘦素对能量平衡的影响主要是由于其抑制摄食的特性和诱导生热的能力。在下丘脑水平，瘦素通过厌食肽的过表达和食欲肽的下调来促进厌食效应。此外，瘦素以两种不同的方式发挥其产热作用:
①与负责产热的棕色和米色脂肪细胞直接相互作用；
②通过下丘脑作用。
当在瘦素缺乏的患者中注射瘦素时，瘦素能够通过减少食物摄入量使食欲过剩正常化，减少饥饿感[6]。
因此，瘦素是对抗肥胖及其并存病的主要药物靶点之一。但遗憾的是目前瘦素替代疗法仅仅成功用于先天性瘦素缺乏、脂质营养不良患者瘦素缺乏和下丘脑性闭经的治疗。并且，肥胖患者中并非缺少瘦素，相反，因为瘦素是由脂肪组织分泌的，所以肥胖患者体内有高水平的瘦素，只是瘦素对大脑长久的刺激会导致大脑耐受产生瘦素抵抗。因此如何恢复大脑对瘦素的敏感性也是一个重要的课题。
研究证明，合理的饮食作息和足够的运动量会缓解瘦素抵抗。所以，肥胖的人最怕的就是破罐破摔，让身体陷入瘦素抵抗的恶性循环。有研究提出了几种瘦素增敏剂，如WithaferinA[7]和Celastrol[8]，有望能够解决瘦素抵抗的问题。其中WithaferinA已经进入了I期临床试验。
(2)胃饥饿素
与瘦素相反，胃饥饿素（ghrelin）是已知唯一一种能增加食欲的激素。作为一种由胃底x/a样细胞(人P/D1细胞)分泌的肽激素，胃饥饿素作用于下丘脑摄食中心，刺激食物摄入。胃饥饿素促进肥胖，并通过抑制胰岛素分泌升高血糖。以胃饥饿素作为靶点治疗肥胖的策略包括抑制活性循环激素和拮抗其受体——生长激素分泌受体(GHSR)的信号传导[5]。
（三）减少营养吸收的药物
接下来就轮到文章开头提到的神秘的火锅后悔药登场了。
它就是FDA批准的唯一一种减少营养吸收的肥胖药物——奥利司他(Orlistat)。奥利司他仅作用于胃肠道，通过与胃中的胃脂肪酶和小肠腔内的胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键，使酶失活，阻止脂肪（三酰甘油）水解，减少肠腔黏膜对膳食中脂肪的吸收，促使脂肪排除体外。不过奥利司他只能排出约30％的脂肪，所以不要指望它真的能“一粒解千愁”奥[9]。
与芬氟拉明等食欲抑制剂相比，奥利司他被认为是相对安全的一款减肥药。不过，奥利司他减重效果中规中矩，且因自身作用机制而导致的胃肠排气增多、大便失禁、脂泻、油斑和增加排便频率等消化道不良反应也限制了其临床应用。另外奥利司他还降低了脂溶性维生素的吸收，不过这一问题可以通过服用复合维生素来抵消。
四、动起来吧！
是药三分毒，所以不到万不得已，不要指望减肥药能够成为肥肉的救世主。从点滴做起，关爱自己的身体，美食虽好，可不要贪嘴哦~
对于大部分只是有些小肚子的普通人来说，进行适当的体育锻炼可以在方方面面有益于我们的身体。研究[9]表明，体育锻炼可以减缓认知老化和神经退化。最新一期Nature中的研究[10]通过小鼠实验探究了其中的机制：研究者从自愿跑步的老鼠身上收集血浆注入久坐的老鼠体内，发现此举可以降低基线神经炎症基因表达和实验性诱发的脑炎症。接下来研究人员通过血浆蛋白质组学分析和系列实验证明了靶向脑血管的抗炎运动因子的存在。
看来老祖宗的“饭后百步走，活到九十九”诚不欺我，所以在繁忙的工作之余，还是要多活动一下奥。欢迎