撰文
雪月
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Qi
在晚期肿瘤患者中，与肿瘤相关的厌食症(anorexia)会影响治疗成功率和生存率。它与肿瘤引起的恶病质密切相关，严重影响患者的生活。其中，超过60%的患者出现厌食症，也会出现在没有接受化疗的患者中，这表明肿瘤患者产生的厌食症独立于治疗过程。但是肿瘤患者中的厌食症的发展机制尚不清楚。在肿瘤厌食恶病质综合征中，肿瘤分泌的细胞因子在器官相互影响之间扮演重要角色。进入系统循环的炎症因子和肿瘤来源的激素、生长因子会引起病人肌肉损失。最近有报道发现在慢性疾病中，GDF15（growthdifferentiationfactor）和进食数量、体重下降有关。ImpL2是果蝇中与哺乳动物胰岛素样生长因子结合蛋白IGFBP同源的基因，由肿瘤组织分泌到循环系统中，通过抑制IGF信号会损伤肌肉功能和损失。
年2月8日，来自韩国生命工学研究员疾病靶标研究中心KweonYu团队在NatureCellBiology杂志上发表题为Tumour-derivedDilp8/INSL3inducescancerccbyregulatingfeedingneuropeptidesviaLgr3/8inthebrain的文章。本文中建立了果蝇肿瘤厌食症模型，并且发现果蝇肿瘤来源的Dilp8通过Lgr3、哺乳动物肿瘤来源的INSL3通过Lgr8调控进食相关神经肽表达，从而诱导肿瘤相关厌食症。
作者首先在果蝇眼中过表达yorkie(yki)（Hippo通路转录共激活分子）建立肿瘤模型。分析发现这种肿瘤模型导致果蝇寿命明显缩短。与对照组相比，果蝇的进食量降低了约30%，这表明这种果蝇肿瘤模型可以模拟人类肿瘤的厌食症。持续观察发现，五天开始出现食物摄入减少，果蝇肿瘤模型在第十天出现脂肪组织中甘油三酯浓度降低，15-20天出现严重消瘦表型，15天果蝇出现肌肉异常线粒体结构，出现肌肉损失。这说明厌食出现先于器官消瘦。
作者利用转录组检测肿瘤分泌因子Dilp8，ImL2和Upd2的表达水平。发现Dilp8和Upd2在五天时高表达，15天时ImpL2表达达到峰值。因为厌食先于消瘦出现，作者认为Dilp8和Upd2或许与厌食症有关。作者发现Dilp8-RNAi可以挽救厌食表型。此外，作者使用Dilp8抗体确认了Dilp8可以从肿瘤组织中分泌到外周循环中。
最近有研究表明Lgr3是Dilp8的受体，在器官大小调控中起到重要作用。作者发现Lgr3突变可以逆转肿瘤厌食症，而Dilp8过表达则会导致摄食减少，表明Dilp8-Lgr3信号可以调控肿瘤厌食行为。而二者突变不会逆转此种肿瘤生长表型，表明Dilp8-Lgr3不参与肿瘤生长调控。
利用转录组分析与进食有关的神经肽表达发现厌食神经肽NUCB1升高，而致食神经肽sNPF和NPF降低。在Dilp8突变的果蝇肿瘤模型中，NUCB1表达降低，在Dilp8过表达时则增加，而sNPF和NPF的表达变化与NUCB1相反。
作者鉴定出在哺乳动物中Dilp8的同源基因是INSL3，Lgr8是Lgr3的同源基因。肿瘤来源的INSL3通过INSL3-Lgr8信号调控小鼠下丘脑细胞中厌食性调控因子Nucb2和进食调控分子Npy的表达，并在小鼠肿瘤模型中诱导出厌食表型。这种调控模式类似于果蝇肿瘤来源的Dilp8。
约有80%的胰腺导管腺癌患者会出现肿瘤厌食恶病质综合征。在小鼠中利用人源胰腺癌细胞系构建胰腺癌厌食症模型。在肿瘤植入五周后，小鼠出现食物摄入减少现象。分析发现肿瘤分泌的INSL3水平明显上升。这些结果表明INSL3在诱导肿瘤厌食症中进化保守。
作者最后比较了胰腺癌患者血液中的INSL3的水平。与其他非肿瘤疾病相比，胰腺癌患者血清中的INSL3明显增加，并且其水平与胰腺导管腺癌患者卡路里摄入呈负相关。并且与无厌食症的胰腺导管腺癌患者相比，患有厌食症的胰腺导管腺癌患者的血清INSL3水平明显上升。这些结果表明在人胰腺癌中肿瘤来源的INSL3与厌食症有关。
本研究发现了与肿瘤相关的厌食症调控分子机制。作者利用果蝇和小鼠的模型都验证了本研究的发现，当将INSL3注射到小鼠大脑中时，小鼠的食物摄入量会明显减少。这也表明Dilp8/INSL3-Lgr3/8信号是一种治疗肿瘤厌食症的潜在治疗靶点。
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