美国Broad研究所领衔联合科研团队在《科学-转化医学》杂志上发表关于来那度胺控制的可逆开关嵌合抗原受体的研究。
以细胞为基础的疗法正在成为对抗癌症和其他疾病的有效药物。作为自主的"活体药物"，这些疗法缺乏精确控制。嵌合抗原受体(CAR)T细胞能有效地靶向血液恶性肿瘤，但会迅速增殖并导致*性。作者利用临床批准的药物来那度胺开发了CART细胞的ON和OFF开关，它通过诱导CRL4CRBNE3泛素连接酶和C2H2锌指降解基序（degronmotif）之间的相互作用，介导几种靶蛋白的蛋白酶体降解。作者进行了系统性的筛选，以确定对来那度胺诱导的降解敏感性增强的"超级降解（degron）"标签，并使用这些可降解的标签来生成OFF开关可降解CARs。为了创建一个ON开关，作者设计了一个来那度胺诱导的二聚体系统，并开发了需要来那度胺和靶抗原同时激活的分裂CARs。来那度胺的亚治疗浓度控制了ON-开关CART细胞和OFF-开关CART细胞的效应功能。在体内，ON-开关分裂的CARs表现出来那度胺依赖性的抗肿瘤活性，而OFF-开关可降解的CARs被药物治疗耗尽，以限制炎症细胞因子的产生，同时保留抗肿瘤的功效。这些数据共同表明，这些来那度胺门控开关是快速的、可逆的、临床上适合控制转基因功能的多样化基因和细胞疗法的系统。
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